Las proteínas y los ácidos nucleicos —esenciales para los organismos— son macromoléculas informativas que retienen un registro de su historia evolutiva. La información evolutiva está contenida en la secuencia lineal de sus componentes. Al conocer la secuencia de unidades integrantes de una proteína o de un gen determinado es fácilmente cuantificable el número de unidades en que éstos difieren de otro organismo, y todos los organismos, no importa lo diferentes que sean, pueden ser comparados a través de macromoléculas homólogas.

Los ácidos nucleicos son moléculas compuestas por nucleótidos, y las proteínas por aminoácidos. La evolución ocurre típicamente por sustitución de una de estas unidades, de manera que el número de diferencias entre dos organismos indica qué tan reciente es su ancestro común.

La comparación de dos macromoléculas relacionadas establece el número de unidades en que difieren. Un caso paradigmático es una proteína particular involucrada en el transporte celular de electrones llamada citocromo c. El número de diferencias entre los aminoácidos del citocromo c permite formar el árbol filogenético que sintetiza la historia evolutiva de humanos, monos Macacus rhesus y caballos, así como identificar que la única diferencia entre los citocromos del humano y los del mono se debe a la sustitución de un aminoácido por otro en el linaje del hombre. Las diferencias son mayores entre éste y el caballo.

La comparación con una cuarta especie, el pingüino, que divergió de las otras tres especies antes de que éstas lo hicieran entre sí, hace posible distinguir el número de sustituciones que ocurrieron entre el último ancestro común a las tres especies y el del humano y el mono, de aquellas que ocurrieron entre el último ancestro común de las tres especies y el pingüino.

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Las moléculas del citocromo c son proteínas que evolucionan lentamente; esto es, la tasa de sustitución de aminoácidos por unidad de tiempo es baja. Por tanto, organismos muy distintos como humanos, polillas y el moho Neurospora tienen una gran cantidad de aminoácidos en común en sus moléculas de citocromo c. Esta conservación molecular evolutiva hace posible estudiar las diferencias genéticas entre organismos remotamente relacionados, a la vez que evidencia nexos filogenéticos entre especies muy diferentes.

Las relaciones evolutivas entre especies más cercanamente relacionadas —por ejemplo, humanos y simios— pueden inferirse con el estudio de las secuencias primarias de proteínas que evolucionan rápidamente, como los fibrinopéptidos.